Investigadores del CiMUS de la USC contribuyen al descubrimiento de un nuevo mecanismo para luchar contra las enfermedades autoinmunes

• Hallan tres nuevas proteínas que regulan la respuesta inmunitaria cuando ADAR1, una enzima esencial en este proceso de regulación, no funciona correctamente
• Se trata de un trabajo liderado por científicos australianos y realizado en colaboración con los grupos de Diana Guallar y Miguel Fidalgo y publicado en la prestigiosa revista Science Immunology

Las enfermedades autoinmunes afectan en la actualidad a entre el 3 y el 5% de la población mundial y están aumentando de manera drástica, probablemente como resultado de cambios en nuestra exposición a factores ambientales. Padecer una enfermedad autoinmune implica que nuestro sistema inmunológico ataca por error, cuando se encuentra con nuestro propio ARN (generado a partir de nuestro material genético), las células sanas de nuestros órganos y tejidos y nos deja   desprotegidos frente a agentes infecciosos que provocan enfermedades. En este proceso, la enzima ADAR1, que desempeña un papel clave al actuar de “guardiana” para evitar la hiperactivación de la inmunidad innata, no siempre funciona correctamente. 

Hasta la fecha, sólo se había descrito, en ausencia de ADAR1, un único mediador capaz de controlar la respuesta inmunitaria a ARNs de doble hebra. Ahora, los grupos de “Células madre y enfermedades humanas” y “Epitranscriptómica y envejecimiento” del CiMUS de la USC, liderados por Miguel Fidalgo y Diana Guallar, respectivamente, han contribuido al descubrimiento de tres nuevas proteínas (GGNBP2, CNOT10 y CNOT11) que actúan de manera conjunta para restablecer su correcto funcionamiento. El trabajo, realizado en colaboración con el equipo que lidera en Australia Carl Walkey, acaba de publicarse en la prestigiosa revista científica Science Immunology.

Este estudio, según explica Diana Guallar, “supone un importante avance en la lucha contra las enfermedades autoinmunes causadas por problemas con ADAR1 y es crucial para desarrollar nuevas terapias y para el abordaje, además, de otras afecciones, como el cáncer, con las que esta proteína está relacionadas”.

Corregir errores, enderezar el camino

Los investigadores del CiMUS de la USC y de la Universidad de Melbourne de Australia consideran que este trabajo constituye un “hito” con gran potencial en enfermedades autoinmunes, al ofrecer una nueva perspectiva en bastante tiempo.  “Hemos descubierto un nuevo mecanismo de cómo se controla la respuesta inmunitaria innata, independiente de MDA5 que era el único mediador de la respuesta causada por la ausencia de ADAR1 conocido, y que ya fue descrito hace casi una década”, apunta Fidalgo. 

Este estudio tenía como objetivo averiguar qué otras proteínas ayudan a controlar esta respuesta inmunitaria cuando ADAR1 no funciona correctamente. Para ello, los investigadores utilizaron una técnica de cribado especial usando CRISPR e identificaron otras proteínas que funcionan con ADAR1. Descubrieron tres importantes: GGNBP2, CNOT10 y CNOT11, que trabajan juntas, en equipo, para regular la respuesta inmunitaria cuando ADAR1 no funciona correctamente, regulando la cantidad de ARN del propio organismo que se encuentra en el citoplasma (la parte de la célula donde se encuentran los sensores inmunitarios). 

“Esto evita que el sistema inmunitario reaccione de forma exagerada. Por ello, cuando falta alguna de estas tres proteínas (GGNBP2, CNOT10 o CNOT11), el cuerpo tiene más probabilidades de tener una respuesta inmunitaria inapropiada. Entre ellas, GGNBP2 parece tener el papel más significativo, manteniendo el ARN en los lugares correctos dentro de la célula”, concluye la investigadora principal del CiMUS de la USC, Diana Guallar.

• Jacki E. Heraud-Farlow et al. GNBP2 regulates MDA5 sensing triggered by self double-stranded RNA following loss of ADAR1 editing.Sci. Immunol.9,eadk0412(2024).DOI:10.1126/sciimmunol.adk0412

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