Ir o contido principal
Científica

As teses do CiMUS: Germán Berrecoso Cuña

 

A canteira de novos doutores do CiMUS suma unha nova incorporación: Germán Berrecoso Cuña. Faino tras presentar este pasado venres con éxito a súa tese doutoral "Nanocápsulas cargadas con inmunomoduladores e anticorpos monoclonais para o tratamento do cancro de pulmón", traballo que estivo dirixido pola investigadora principal do CiMUS, María José Alonso, e polo investigador do grupo, José Crecente. O tribunal de avaliación contou entre os seus membros co profesor asociado do Instituto Israelí de Tecnoloxía, Avi Schroeder; co profesor titular da Universidade de Santiago de Compostela (USC), Marcos García Fuentes, e coa tamén profesora titular do Institut Químic de Sarrià, Cristina Fornaguera Puigvert.

Este traballo centrouse no uso da nanotecnoloxía para mellorar o tratamento do cancro de pulmón, debido á necesidade crítica de diminuír os efectos adversos de certos fármacos inmunomoduladores e a falta de tratamentos para a maioría das mutacións do homólogo de oncoxén viral do sarcoma de rata Kirsten (KRAS).

Para iso, o xa novo doutor CiMUS deseñou e optimizou nanocápsulas poliméricas, unha plataforma de liberación desenvolvida e arraigada no laboratorio de María José Alonso cos obxectivos de modular a interacción entre as nanocápsulas poliméricas e as proteínas plasmáticas, encapsular dous fármacos inmunomoduladores cuxo uso está limitado pola súa toxicidade e encapsular un anticorpo monoclonal contra a proteína KRAS con mutación G12V para lograr o recoñecemento da súa diana intracelularmente.

 

Metodoloxía de traballo

A través desta investigación estudouse en primeiro lugar cal é a composición real das nanocápsulas tras a súa elaboración e explorado como afectan devanditos compoñentes e as técnicas de preparación das nanocápsulas á interacción destas con proteínas plasmáticas. Os resultados demostraron que as nanocápsulas con maior cantidade de polietilenglicol (PEG), tanto na forma de surfactantes como de polímeros PEGilados, exhibiron unha menor absorción de proteínas. As nanocápsulas elaboradas con 1,2-dioleoil-3-trimetilamoniopropano (DOTAP) como único surfactante absorberon unha elevada cantidade de vitronectina, a cal é un ligando do receptor de integrina αVβ3, altamente expresado no epitelio pulmonar e en varios tipos de tumores, mentres que aquelas elaboradas con polisorbato 80 víronse enriquecidas en proteínas do complemento. Estes achados permitiron a identificación de nanocápsulas cunha acumulación preferente en pulmón e cun tempo de circulación prolongado para o seu uso como nano-vehículos no ámbito do cancro de pulmón.

Posteriormente, ditas nanocápsulas foron cargadas con galunisertib, un inhibidor da vía do factor de crecemento transformante beta (TGF-β), e stattic, un inhibidor do transductor de sinal e activador da transcrición 3 (STAT3) e testadas na liña celular de cancro de pulmón CMT 167 e en macrófagos RAW 264.7 para determinar  a súa internalización, citotoxicidade e eficacia de inhibición das vías de STAT3 e TGF-β  in vitro. Os resultados deste traballo demostraron que a encapsulación dos fármacos mantivo a súa citotoxicidade en células de cancro, mentres que a reduciu en macrófagos. A maiores, os devanditos macrófagos foron reprogramados desde pro-tumorais a anti-tumorais a través da inhibición das devanditas vías.

 

Contribuíndo ao avance dunha nova xeración de tratamentos contra o cancro de pulmón

Estas nanocápsulas tamén foron empregadas para entregar intracelularmente un anticorpo anti-KRASG12V en liñas de cancro de pulmón coa devandita mutación, demostrando a internalización do anticorpo exclusivamente cando este foi asociado ás nanocápsulas e o recoñecemento da súa diana intracelularmente.

En conxunto, esta tese doutoral destaca as posibilidades tecnolóxicas das nanocápsulas poliméricas para o tratamento do cancro de pulmón mediante a modificación da biodistribución dos fármacos, permitindo o seu acceso a novos compartimentos biolóxicos e reducindo os seus efectos adversos. Idealmente, espérase que estes estudos contribúan ao avance dunha nova xeración de tratamentos contra o cancro de pulmón, con mellores resultados terapéuticos e menores efectos adversos.

Este traballo foi financiado mediante varios proxectos europeos (Euronanomed3; 2-Intratarget; 2^2-Intratarget), Goberno de España e Xunta de Galicia. Para iso, o novo doutor CiMUS contou cunha bolsa predoutoral da Xunta de Galicia (ED481A-2018/047) (cofinanciada polo fondo social europeo “FSE Galicia 2014-2020”) e dunha bolsa IACOBUS Estancias VIII (143) por parte da Agrupación Europea de Cooperación Territorial Galicia-Norte de Portugal. Actualmente, parte do traballo recolleito nesta tese doutoral atópase xa publicado en:

  • Berrecoso, G., Crecente-Campo, J. & Alonso, M.J. Unveiling the pitfalls of the protein corona of polymeric drug nanocarriers. Drug Deliv. and Transl. Res. 10, 730–750 (2020). https://doi.org/10.1007/s13346-020-00745-0
  • Dacoba, T., G., Anthiya, S., Berrecoso, G., Fernández-Mariño, I., Fernández-Varela, C., Crecente-Campo, J., Teijeiro-Osorio, D., Torres Andón, F., Alonso, M. J., Nano-Oncologicals: A Tortoise Trail Reaching New Avenues. Adv. Funct. Mater., 31, 2009860 (2021). https://doi.org/10.1002/adfm.202009860
  • Quattrini, F., Berrecoso, G., Crecente-Campo, J. et al. Asymmetric flow field-flow fractionation as a multifunctional technique for the characterization of polymeric nanocarriers. Drug Deliv. and Transl. Res. 11, 373–395 (2021). https://doi.org/10.1007/s13346-021-00918-5
  • Berrecoso, G., Crecente-Campo, J. & Alonso, M.J. Quantification of the actual composition of polymeric nanocapsules: a quality control analysis. Drug Deliv. and Transl. Res. 12, 2865–2874 (2022). https://doi.org/10.1007/s13346-022-01150-5