As teses do CiMUS: José Emilio Martínez Rodríguez
O CiMUS da USC incorporou hoxe un novo doutor ao seu cadro de investigadores. Trátase de José Emilio Martínez Rodríguez, quen defendeu con éxito a súa tese de doutoramento titulada “Mecanismos moleculares das malformacións cavernosas cerebrais: papel de CCM3 e das quinases STK24/25”. Nela afóndase nos mecanismos moleculares implicados nas malformacións cavernosas cerebrais, centrándose no papel da proteína CCM3 e das quinases STK24 e STK25 na sinalización e no metabolismo endotelial. Os resultados contribúen a comprender mellor a fisiopatoloxía desta enfermidade e abren novas liñas de investigación para o desenvolvemento de futuras estratexias terapéuticas.
Novas claves sobre o papel de CCM3 e STK24/25 nas malformacións cavernosas cerebrais
As malformacións cavernosas cerebrais (CCM) son alteracións vasculares do sistema nervioso central asociadas a síntomas neurolóxicos e, na súa forma hereditaria, a mutacións nos xenes CCM1, CCM2 e CCM3, que codifican proteínas de andamiaxe. CCM3 interactúa coas quinases GCKIII (STK24 e STK25), cuxa perda tamén induce a formación de cavernomas.
Mediante RNA-seq en células endoteliais cerebrais de rato demostrouse que a perda conxunta de STK24/25 reproduce, de maneira máis intensa, o programa transcriptómico observado na ausencia de CCM3, con activación de xenes de interferón e represión da resposta á hipoxia. Tamén se demostrou que STK25 actúa augas abaixo de CCM3 regulando a vía MEKK3-KLF2 mediante a fosforilación de CCM3, o que preserva a organización do aparato de Golgi e o metabolismo endotelial.
Esta tese dá continuidade a unha liña de investigación iniciada pola doutora Miriam Sartages, quen demostrou previamente que a ausencia das quinases GCKIII conduce ao desenvolvemento de cavernomas cerebrais en modelos murinos.
A investigación tamén permitiu abrir novas liñas de traballo grazas á colaboración con outros grupos do CiMUS. Xunto co grupo MitoPhenomics Lab, liderado por Aurora Gómez, estudouse a desregulación da resposta á hipoxia observada en células deficientes en CCM3 e nas quinases STK24 e STK25, co obxectivo de comprender como esta disfunción pode influír no inicio e na progresión dos cavernomas.
Así mesmo, en colaboración co grupo Virus and Cancer, dirixido por Carmen Rivas, identificáronse vías relacionadas coa resposta inmunitaria cuxa alteración suxire unha posible conexión entre a desregulación inflamatoria e a patoloxía dos cavernomas, achegando unha visión máis ampla dos mecanismos implicados nesta enfermidade.
A tese, dirixida polos investigadores principais deste Centro Singular, Celia María Pombo Ramos e Juan Bautista Zalvide Torrente, foi avaliada por un tribunal integrado por Jaime Millán Martínez, do Centro de Bioloxía Molecular Severo Ochoa; Aurora Gómez Durán, investigadora principal do CiMUS; e Sandra Castillo Díez, do Institut de Recerca Sant Joan de Déu.
Este traballo foi posible, en parte, grazas ao apoio da Asociación Española de Cavernomas, que contribuíu mediante unha doazón a impulsar esta liña de investigación sobre os mecanismos moleculares implicados nas malformacións cavernosas cerebrais.