As teses do CiMUS: Miriam Sartages García
A canteira de novos doutores do CiMUS suma unha nova incorporación: Miriam Sartages García. Faio tras presentar con éxito a súa tese doutoral "Fisiopatoloxía das malformacións cavernosas cerebrais: papel do EGFR e das GCKIII quinasas", traballo que estivo dirixido polos investigadores principais do CiMUS da USC Juan Bautista Zalvide Torrente e Celia María Pombo Ramos. O tribunal de avaliación contou entre os seus membros co científico titular do CSIC, Jaime Millán Martínez; co especialista en Farmacoloxía, Farmacia e Tecnoloxía Farmacéutica, Ezequiel Álvarez Castro, e a investigadora científica do CSIC, Luisa María Botella Cubells.
Pé de foto: A nova doutora CiMUS cos membros do tribunal de avaliación.
Nesta tese doutoral abordouse o estudo das bases moleculares das malformacións cavernosas cerebrais (CCM) mediante dúas estratexias distintas, coas finalidades últimas de aumentar o coñecemento que se ten dela e de atopar novas dianas farmacolóxicas para un tratamento accesible e eficaz. Para a súa realización, o estudo contou co apoio da Xunta de Galicia e a Axencia Española de Investigación, ademais da asociación de pacientes de cavernomas STOP CAVERNOMAS (https://cavernomas.org/grupo-stop-cavernomas); e de todas as persoas que doaron na campaña de micromecenazgo SUMO valor da USC.
O uso de inhibidores farmacolóxicos do EGFR, nova estratexia contra as malformacións cavernosas cerebrais
No desenvolvemento do proxecto, e sobre resultados obtidos previamente neste grupo de traballo, descubriuse que as células endoteliais deficientes no xene CCM3 tiñan aumentado o receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR). Esta diferenza non se explicaba en defectos na internalización do receptor en presenza do seu ligando, aínda que si existían na vía de degradación lisosomal. Ao inhibir farmacoloxicamente a activación do EGFR, non se observou que as células sen CCM3 recuperasen a normalidade nas vías afectadas. Con todo, estas células demostraron ser máis susceptibles a sufrir apoptose en presenza do inhibidor. Esta condición suxire que o uso de inhibidores farmacolóxicos do EGFR poden converterse nunha nova estratexia como terapia nas CCM.
"Un primeiro obxectivo levounos a estudar que outras alteracións moleculares nas células endoteliais subxacen ao desenvolvemento das lesións vasculares. Anteriormente, xa se describiron algunhas das alteracións celulares que presentaban as células deficientes en xenes CCM: desregulación de vías de sinalización como a de RhoA-ROCK, MEKK3-KLF2/4, desregulación do citoesqueleto, perda das unións entre células, hiperpermeabilidade...", explica a nova doutora CiMUS.
"Quixemos coñecer tamén cal era o papel que as GCKIII quinasas STK24 e STK25 teñen no desenvolvemento das malformacións cavernosas. Estas dúas quinasas xa foran relacionadas funcional e estruturalmente con CCM3, pero non se investigou o seu rol na patoxénese das CCM", lembra Sartages.
Nunha primeira aproximación in vitro, inhibiuse a expresión de STK24 e STK25 usando siRNAs simultaneamente en células HuVEC, observando que efectos se producían na bioloxía endotelial. Estas células presentaban características como a sobreexpresión de KLF2 e KLF4, alta dispersión do aparello de Golgi, gran presenza de fibras de tensións e unha menor porcentaxe de VE-Cadherina e β-catenina na membrana.
Todas estas alteracións coinciden coas que caracterizan as células endoteliais sen algún xene CCM. Ademais, estudos in vivo con ratos deficientes para Stk24 e Stk25 en células endoteliais confirmaron que estes animais desenvolven malformacións cavernosas cerebrais. Os animais presentaban lesións vasculares na cortiza cerebral, o cerebelo e o bazo, as cales comprometen severamente a supervivencia. As células endoteliais dos cerebros destes animais mostraban sobreexpresión de Klf2 e Klf4, do mesmo xeito que ocorría en ratos mutantes para xenes Ccm. "Por tanto, os nosos resultados suxiren que as GCKIII quinasas STK24 e STK25 xogan un importante papel na inhibición das CCM", conclúe a investigadora.
Unha das principais causas de accidente cerebrovascular
As malformacións cavernosas cerebrais son unha das malformacións vasculares máis comúns do cerebro e unha das principais causas de accidente cerebrovascular, especialmente en mozos. Componse de vasos sanguíneos anormais en forma de cavernas de paredes delgadas. Poden aparecer espontaneamente ou como manifestacións de cavernomatose familiar, unha enfermidade causada por mutacións nun do tres xenes CCM (CCM1, CCM2 e CCM3). No caso de pacientes sintomáticos, a enfermidade pode cursar con déficits neuronais (cefaleas, afasias, epilepsias...) e hemorraxias. Na actualidade, as lesións só se atallan mediante neurocirurxía, un tratamento invasivo que non se pode aplicar en todos os casos. A pesar de que se propuxeron algúns candidatos como tratamento farmacolóxico, aínda non se dispón de ningún fármaco para tratar as CCM.
