Ir o contido principal
Científica

As teses do CiMUS: Sonia Zumalave

A última tese defendida no CiMUS por Sonia Zumalave afonda na dinámica da retrotransposición somática no cancro humano. O traballo, dirixido polo investigador principal deste Centro Singular da USC, Jose Tubío, foi avaliado por un tribunal integrado por Gael Cristofari, da Université Côte d'Azur; Mónica Martínez, da Universidade de Vigo, e Xulio Maside, da Universidade de Santiago de Compostela.

Mediante a aplicación de técnicas de secuenciación de lectura longa, este estudo revelou altos niveis de retrotransposición somática en tumores humanos, incluíndo unha paisaxe oculta de reordenamentos xenómicos recíprocos. A investigación desvelou tamén taxas notables de retrotransposición somática ocorrendo anos antes do diagnóstico do tumor, mesmo dentro de células normais, proporcionando valiosas perspectivas sobre a dinámica da retrotransposición somática.

 

MEIGA, un novo método computacional para afondar na retrotransposición somática

A retrotransposición somática, un proceso mutacional no que os elementos retrotransponibles son copiados e inseridos en novos sitios do xenoma dentro de células somáticas, está implicada na iniciación e progresión de certos tumores humanos. Nunha análise previa que incluía 2.954 xenomas de cancro, os investigadores detectaron altas taxas de retrotransposición somática en varios tipos de cancros. Estes incluíron o adenocarcinoma de esófago (ESAD), o carcinoma escamoso de cabeza e pescozo (HNSC), o carcinoma escamoso de pulmón (LUSC) e o adenocarcinoma colorrectal (COAD). De maneira notable, estes catro tipos de cancros representaron o 70% de todas as retrotransposicións somáticas, aínda que só constituían o 9% das mostras. Con todo, algúns aspectos relevantes deste mecanismo mutacional quedaron sen caracterizar debido ás limitacións das tecnoloxías de secuenciación de lectura curta de Illumina.

Esta tese doutoral foi concibida para explorar o potencial das tecnoloxías de secuenciación de lectura longa e desenvolver ferramentas computacionais específicas para superar estas limitacións. "Primeiro, desenvolvemos MEIGA, un novo método computacional especificamente deseñado para detectar eventos de retrotransposición somática en datos de secuenciación de lectura longa no contexto do cancro. MEIGA demostrou superar ás ferramentas bioinformáticas actuais, sendo a ferramenta máis robusta e precisa na detección e caracterización de eventos de retrotransposición", explica a nova doutora CiMUS.

Para unha caracterización exhaustiva da dinámica da retrotransposición somática no cancro humano, realizouse un cribado prospectivo con secuenciación de baixa cobertura en 150 tumores primarios para identificar mostras con altas taxas de retrotransposición. Identificouse un subconxunto de 10 tumores con máis de 100 retrotransposicións somáticas, incluíndo cinco HNSC, catro LUSC e un COAD. Estes dez tumores e os seus tecidos non tumorais adxacentes foron secuenciados empregando a tecnoloxía de lecturas longas de Oxford Nanopore. Analizouse con MEIGA os datos resultantes, identificando un total de 6.266 insercións e 152 reordenamentos cromosómicos orixinados pola actividade somática dos retrotransposóns. 

"Entre estes reordenamentos mediados por retrotransposóns, descubrimos unha paisaxe oculta de reordenamentos recíprocos de grande escala, incluindo translocacións e investimentos, que non foran descritos en estudos previos. Ademais, desenvolvemos enfoques computacionais para datar estes eventos de retrotransposición dentro da historia evolutiva do tumor cunha resolución sen precedentes. Descubrimos que a retrotransposición é un proceso mutacional que se inicia nunha etapa temperá do desenvolvemento tumoral, mesmo anos antes do diagnóstico do tumor, e continúa activo durante as etapas subsecuentes da tumorixénese", comenta a investigadora.

Por outra banda, desenvolveron unha ferramenta bioinformática para estudar a retrotransposición somática en tecidos sans obtidos mediante microdisección láser. A devandita análise non só confirmou a presenza de retrotransposición en tecidos non tumorais, senón que tamén puxo de manifesto unha actividade diferencial entre os distintos tipos de tecidos sans examinados.

O contrato da autora da tese foi financiado pola Xunta de Galicia, no marco do seu programa de contratos predoctorais, na convocatoria de 2018.