Un estudo internacional liderado polo CiMUS da USC identifica que a perda dunha encima metabólica clave favorece a fibrose hepática

• Descubren que a perda da encima fosfoenolpiruvato carboxiquinase 1 (PCK1) activa as células responsables desta enfermidade
• O achado, publicado en Cell Metabolism, abre novas vías terapéuticas para frear a súa progresión
   

A enfermidade hepática graxa asociada a disfunción metabólica (MASLD) afecta aproximadamente ao 30–38 % da poboación adulta e converteuse nunha das principais causas de enfermidade hepática crónica no mundo. Esta patoloxía pode avanzar cara á fibrose, cirrose e incluso cancro de fígado. A pesar da súa alta prevalencia e gravidade, as opcións terapéuticas son moi limitadas: ata o de agora, só existe un fármaco aprobado, Resmetirom, que mellora a condición apenas no 25 % dos pacientes, especialmente no que respecta a frear ou reverter a fibrose, o principal factor de mortalidade asociado á enfermidade. Neste contexto, un equipo de investigación do CiMUS da USC identificou un papel clave da encima fosfoenolpiruvato carboxiquinase 1 (PCK1) na activación das células estreladas hepáticas, principais responsables do desenvolvemento da fibrose.

Desde un punto de vista clínico, o estudo, publicado recentemente na revista científica Cell Metabolism, abre a porta ao desenvolvemento de estratexias innovadoras dirixidas especificamente ás células estreladas hepáticas, como o uso de nanopartículas ou outros sistemas de liberación selectiva, co obxectivo de modular a actividade de PCK1 e frear a progresión da fibrose hepática. De feito, o grupo recibiu recentemente un proxecto Proba de Concepto da Axencia Estatal de Investigación para desenvolver estas estratexias.

Cando falla PCK1, actívase a fibrose

Neste estudo, o equipo investigador demostra que a expresión de PCK1 está significativamente reducida nas células estreladas hepáticas tanto de persoas con MASLD e fibrose como en distintos modelos animais da enfermidade, e que esta diminución se asocia cunha maior gravidade do dano hepático.

Mediante experimentos en células humanas e en modelos animais, os investigadores comprobaron que a falta de PCK1 nas células estreladas hepáticas provoca que estas se activen, favorecendo a aparición de fibrose. De especial relevancia é o feito de que os ratos sen PCK1 neste tipo celular desenvolven fibrose hepática mesmo sen estar expostos a factores externos prexudiciais, como dietas pouco saudables.

Pola contra, cando se incrementan os niveis de PCK1, redúcese a activación destas células e frénase o proceso de fibrose, o que sitúa esta encima como unha posible nova diana terapéutica. “Os nosos resultados indican que manter a actividade de PCK1 nas células estreladas hepáticas é fundamental para preservar o equilibrio metabólico do fígado e previr o desenvolvemento de fibrose”, destacan as principais autoras do estudo, Eva Nóvoa e Tamara Parracho.

A pesar de todo, as investigadoras amosan cautela: “Vemos que este mecanismo é relevante tanto en modelos animais como en células humanas, pero aínda queda moito camiño por percorrer antes de saber se podería ser unha estratexia terapéutica eficaz e segura en persoas con MASLD”, sinalan. En calquera caso, o traballo pon de relevo a necesidade de explorar novas opcións terapéuticas, xa que a incidencia de MASLD continúa aumentando ano tras ano e na actualidade só existe un fármaco aprobado para esta enfermidade, cuxa eficacia é limitada.

O traballo foi liderado polo grupo de Metabolismo Molecular do CiMUS, baixo a coordinación do Dr. Rubén Nogueiras, e contou coa participación de investigadores do propio CiMUS (Dr. Miguel López, Dra. Marta Varela-Rey e Dr. Carlos Diéguez), así como de equipos de investigación de distintos centros nacionais e internacionais, entre eles a Clínica Universidade de Navarra, o Hospital Clínic de Barcelona, CIC bioGUNE, a Universidade Autónoma de Madrid, a Universidade de Lille (Francia), a Universidade de Lübeck (Alemaña) e a Universidade de Columbia (USA).

Lack of PCK1 in hepatic stellate cells causes liver fibrosis by fueling tricarboxylic acid cycle and increasing glycolysis.     Novoa, Eva et al. Cell Metabolism.

Sobre o CiMUS da USC

O CiMUS da Universidade de Santiago de Compostela está dedicado á investigación de vangarda no ámbito das enfermidades crónicas. A súa misión é xerar coñecemento de alto impacto, conectado coa sociedade e ao servizo dos pacientes.

A súa actividade organízase en dous grandes programas: o de Mecanismos Moleculares das Enfermidades e o Integrativo Traslacional. Estes programas conectan o coñecemento fundamental coa translación clínica, cunha clara orientación cara á transferencia de tecnoloxía e á innovación terapéutica.

O CiMUS é un centro aberto e colaborativo que impulsa sinerxías con universidades, centros sanitarios, o sector empresarial e entidades de innovación, tanto a nivel rexional como no ámbito nacional e internacional. Conta co recoñecemento CIGUS da Xunta de Galicia (ED431G/2023/02), que avala a calidade e o impacto da súa investigación, e está «subvencionado pola Consellería de Educación, Ciencia, Universidades e Formación Profesional» e «cofinanciado pola Unión Europea» a través do Programa Galicia FEDER 2021-2027. Ademais, foi acreditado recentemente a nivel nacional como Unidade de Excelencia María de Maeztu, outorgada polo Ministerio de Ciencia, Innovación e Universidades (axuda CEX2024-001463-M).