Avance en novos fármacos antipsicóticos, esenciais no tratamento de enfermidades mentais como a esquizofrenia

A tese titulada "Estudo do efecto da oligomerización sobre a selectividade funcional de receptores axustados a proteínas G. Aplicación á farmacoloxía da esquizofrenia" foi defendida con éxito o pasado venres 5 de novembro pola nova doutora do CiMUS, Laura Gómez García. Dirixida por Mabel Louza e José Manuel Brea, do grupo BioFarma, constitúe un importante progreso no descubrimento de novos fármacos antipsicóticos na abordaxe de determinados trastornos mentais como a esquizofrenia. O estudo descobre unha nova vía de sinalización intracelular a fin de coñecer a farmacoloxía e ampliar coñecemento dun complexo macromolecular (o heterodímero D2/5-HT2A), clave no desenvolvemento de novos medicamentos antipsicóticos.

Que son as enfermidades mentais?

As enfermidades mentais son desordes psiquiátricas con sintomatología variada, cunha orixe multifactorial e cunha etiopatoxenia en moitos casos descoñecida que afecta a múltiples vías cerebrais, leva a desregulación de neurotransmisores e na que están implicadas diversas dianas farmacolóxicas. Para o tratamento sintomático dalgúns destes trastornos mentais, como a esquizofrenia, empréganse fármacos antipsicóticos que teñen como dianas os receptores de membrana axustados a proteínas G (GPCRs). No caso desta enfermidade, os antipsicóticos son antagonistas principalmente do receptor de dopamina D2 e do receptor de serotonina 5-HT2A.

"O avance no estudo dos GPCRs e os novos modelos de activación de receptores permitiu confirmar que estas moléculas non actúan exclusivamente como monómeros, senón que tamén poden formar complexos de maior orde como dímeros e oligómeros. Estes complexos oligoméricos poden interactuar con distintos ligandos e poden axustarse a distintos efectores dando lugar a unha sinalización diferente da correspondente ás súas entidades monoméricas", explica a investigadora do CIMUS.

Novas e esperanzadoras pistas

A identificación do heterodímero D2/5-HT2A, tanto in vitro como ex vivo, e a existencia demostrada dunha sinalización cruzada entre ambos os receptores, levaron a pensar que a modulación farmacolóxica deste heterodímero podería ser fundamental no tratamento da esquizofrenia.

"Así, na presente tese doutoral estudamos a nivel funcional o cruzamento da sinalización intracelular dos protómeros que forman o heterodímero D2/5-HT2A, co fin de coñecer a farmacoloxía e contribuír ao coñecemento deste complexo macromolecular clave no desenvolvemento de novos fármacos antipsicóticos.En estudos previos observouse un efecto modulador do agonista de receptores 5-HT2A, (±) DOI, sobre a resposta da dopamina no receptor D2. Mediante o emprego de inhibidores de distintas proteínas da fervenza de sinalización intracelular de ambos os protómeros, D2 e 5-HT2A, confirmouse a existencia dunha sinalización cruzada ou crosstalk entre os receptores D2 e 5-HT2A dependente da vía PKA/CREB, a través da activación da proteína Gq e a fosfolipasa C, pero independente de calcio, de proteína kinasa C, ou de diacilglicerol", conclúe Laura Gómez.