Las tesis del CiMUS: José Emilio Martínez Rodríguez
El CiMUS de la USC sumó hoy un nuevo doctor a su cantera de investigadores. Se trata de José Emilio Martínez Rodríguez quien defendió con éxito su tesis doctoral titulada “Mecanismos moleculares de las malformaciones cavernosas cerebrales: papel de CCM3 y las quinasas STK24/25”. En ella, se profundiza en los mecanismos moleculares implicados en las malformaciones cavernosas cerebrales, centrándose en el papel de la proteína CCM3 y de las quinasas STK24 y STK25 en la señalización y el metabolismo endotelial. Los resultados contribuyen a comprender mejor la fisiopatología de esta enfermedad y abren nuevas líneas de investigación para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas.
Nuevas claves sobre el papel de CCM3 y STK24/25 en las malformaciones cavernosas cerebrales
Las malformaciones cavernosas cerebrales (CCM) son alteraciones vasculares del sistema nervioso central asociadas a síntomas neurológicos y, en su forma hereditaria, a mutaciones en los genes CCM1, CCM2 y CCM3, que codifican para proteínas de andamiaje. CCM3 interactúa con las quinasas GCKIII (STK24 y STK25), cuya pérdida también induce cavernomas.
Mediante RNA seq en células endoteliales cerebrales de ratón se demostró que la pérdida conjunta de STK24/25 reproduce, de forma más intensa, el programa transcriptómico observado en la ausencia de CCM3, con activación de genes de interferón y represión de la respuesta a hipoxia. También se demostró que STK25 actúa aguas abajo de CCM3 regulando la vía MEKK3 KLF2 mediante la fosforilación de CCM3, lo que preserva la organización del Golgi y el metabolismo endotelial.
Esta tesis da continuidad a una línea de investigación iniciada por la doctora Miriam Sartages, quien demostró previamente que la ausencia de las quinasas GCKIII conduce al desarrollo de cavernomas cerebrales en modelos murinos.
La investigación también ha permitido abrir nuevas líneas de trabajo gracias a la colaboración con otros grupos del CiMUS. Junto al grupo MitoPhenomics Lab, liderado por Aurora Gómez, se estudió la desregulación de la respuesta a la hipoxia observada en células deficientes en CCM3 y en las quinasas STK24 y STK25, con el objetivo de comprender como esta disfunción puede influir en el inicio y progresión de los cavernomas.
Asimismo, en colaboración con el grupo Virus and Cancer, dirigido por Carmen Rivas, se identificaron vías relacionadas con la respuesta inmunitaria cuya alteración sugiere una posible conexión entre la desregulación inflamatoria y la patología de los cavernomas, aportando una visión más amplia de los mecanismos implicados en esta enfermedad.
La tesis, dirigida por los investigadores principales de este Centro Singular, Celia María Pombo Ramos y Juan Bautista Zalvide Torrente, fue evaluada por un tribunal integrado por Jaime Millán Martínez, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa; Aurora Gómez Durán, investigadora principal del CiMUS; y Sandra Castillo Díez, del Institut de Recerca Sant Joan de Déu.
Este trabajo ha sido posible, en parte, gracias al apoyo de la Asociación Española de Cavernomas, que contribuyó mediante una donación a impulsar esta línea de investigación sobre los mecanismos moleculares implicados en las malformaciones cavernosas cerebrales.