Las tesis del CiMUS: Laura Gómez García
Avance en nuevos fármacos antipsicóticos, esenciales en el tratamiento de enfermedades mentales como la esquizofrenia
La tesis titulada “Estudio del efecto de la oligomerización sobre la selectividad funcional de receptores acoplados a proteínas G. Aplicación a la farmacología de la esquizofrenia” fue defendida con éxito el pasado viernes 5 de noviembre por la nueva doctora del CiMUS, Laura Gómez García. Dirigida por Mabel Loza y José Manuel Brea, del grupo BioFarma, constituye un importante progreso en el descubrimiento de nuevos fármacos antipsicóticos en el abordaje de determinados trastornos mentales como la esquizofrenia. El estudio descubre una nueva vía de señalización intracelular a fin de conocer la farmacología y ampliar conocimiento de un complejo macromolecular (el heterodímero D2/5-HT2A), clave en el desarrollo de nuevos medicamentos antipsicóticos.
¿Qué son las enfermedades mentales?
Las enfermedades mentales son desórdenes psiquiátricos con sintomatología variada, con un origen multifactorial y con una etiopatogenia en muchos casos desconocida que afecta a múltiples vías cerebrales, conlleva la desregulación de neurotransmisores y en la que están implicadas diversas dianas farmacológicas. Para el tratamiento sintomático de algunos de estos trastornos mentales, como la esquizofrenia, se emplean fármacos antipsicóticos que tienen como dianas los receptores de membrana acoplados a proteínas G (GPCRs). En el caso de esta enfermedad, los antipsicóticos son antagonistas principalmente del receptor de dopamina D2 y del receptor de serotonina 5-HT2A.
“El avance en el estudio de los GPCRs y los nuevos modelos de activación de receptores ha permitido confirmar que estas moléculas no actúan exclusivamente como monómeros, sino que también pueden formar complejos de mayor orden como dímeros y oligómeros. Estos complejos oligoméricos pueden interactuar con distintos ligandos y pueden acoplarse a distintos efectores dando lugar a una señalización diferente de la correspondiente a sus entidades monoméricas”, explica la investigadora del CIMUS.
Nuevas y esperanzadoras pistas
La identificación del heterodímero D2/5-HT2A, tanto in vitro como ex vivo, y la existencia demostrada de una señalización cruzada entre ambos receptores, llevaron a pensar que la modulación farmacológica de este heterodímero podría ser fundamental en el tratamiento de la esquizofrenia.
“Así, en la presente tesis doctoral hemos estudiado a nivel funcional el cruzamiento de la señalización intracelular de los protómeros que forman el heterodímero D2/5-HT2A, con el fin de conocer la farmacología y contribuir al conocimiento de este complejo macromolecular clave en el desarrollo de nuevos fármacos antipsicóticos.En estudios previos se había observado un efecto modulador del agonista de receptores 5-HT2A, (±) DOI, sobre la respuesta de la dopamina en el receptor D2. Mediante el empleo de inhibidores de distintas proteínas de la cascada de señalización intracelular de ambos protómeros, D2 y 5-HT2A, se confirmó la existencia de una señalización cruzada o crosstalk entre los receptores D2 y 5-HT2A dependiente de la vía PKA/CREB, a través de la activación de la proteína Gq y la fosfolipasa C, pero independiente de calcio, de proteína kinasa C, o de diacilglicerol”, concluye Laura Gómez.
