Las tesis del CiMUS: Sonia Zumalave
La última tesis defendida en el CiMUS por Sonia Zumalave profundiza en la dinámica de la retrotransposición somática en el cáncer humano. El trabajo, dirigido por el investigador principal de este Centro Singular de la USC, Jose Tubío, fue evaluado por un tribunal integrado por Gael Cristofari, de la Université Côte d'Azur; Mónica Martínez, de la Universidade de Vigo, y Xulio Maside, de la Universidade de Santiago de Compostela.
Mediante la aplicación de técnicas de secuenciación de lectura larga, este estudio reveló altos niveles de retrotransposición somática en tumores humanos, incluyendo un paisaje oculto de reordenamientos genómicos recíprocos. La investigación desveló también tasas notables de retrotransposición somática ocurriendo años antes del diagnóstico del tumor, incluso dentro de células normales, proporcionando valiosas perspectivas sobre la dinámica de la retrotransposición somática.
MEIGA, un nuevo método computacional para profundizar en la retrotransposición somática
La retrotransposición somática, un proceso mutacional en el que los elementos retrotransponibles son copiados e insertados en nuevos sitios del genoma dentro de células somáticas, está implicada en la iniciación y progresión de ciertos tumores humanos. En un análisis previo que incluía 2.954 genomas de cáncer, los investigadores detectaron altas tasas de retrotransposición somática en varios tipos de cánceres. Estos incluyeron el adenocarcinoma de esófago (ESAD), el carcinoma escamoso de cabeza y cuello (HNSC), el carcinoma escamoso de pulmón (LUSC) y el adenocarcinoma colorrectal (COAD). De manera notable, estos cuatro tipos de cánceres representaron el 70% de todas las retrotransposiciones somáticas, aunque solo constituían el 9% de las muestras. Sin embargo, algunos aspectos relevantes de este mecanismo mutacional quedaron sin caracterizar debido a las limitaciones de las tecnologías de secuenciación de lectura corta de Illumina.
Esta tesis doctoral fue concebida para explorar el potencial de las tecnologías de secuenciación de lectura larga y desarrollar herramientas computacionales específicas para superar estas limitaciones. “Primero, desarrollamos MEIGA, un nuevo método computacional específicamente diseñado para detectar eventos de retrotransposición somática en datos de secuenciación de lectura larga en el contexto del cáncer. MEIGA demostró superar a las herramientas bioinformáticas actuales, siendo la herramienta más robusta y precisa en la detección y caracterización de eventos de retrotransposición”, explica la nueva doctora CiMUS.
Para una caracterización exhaustiva de la dinámica de la retrotransposición somática en el cáncer humano, se realizó un cribado prospectivo con secuenciación de baja cobertura en 150 tumores primarios para identificar muestras con altas tasas de retrotransposición. Se identificó un subconjunto de 10 tumores con más de 100 retrotransposiciones somáticas, incluyendo cinco HNSC, cuatro LUSC y un COAD. Estos diez tumores y sus tejidos no tumorales adyacentes fueron secuenciados empleando la tecnología de lecturas largas de Oxford Nanopore. Se analizó con MEIGA los datos resultantes, identificando un total de 6.266 inserciones y 152 reordenamientos cromosómicos originados por la actividad somática de los retrotransposones.
“Entre estos reordenamientos mediados por retrotransposones, descubrimos un paisaje oculto de reordenamientos recíprocos de gran escala, incluyendo translocaciones e inversiones, que no habían sido descritos en estudios previos. Además, desarrollamos enfoques computacionales para datar estos eventos de retrotransposición dentro de la historia evolutiva del tumor con una resolución sin precedentes. Descubrimos que la retrotransposición es un proceso mutacional que se inicia en una etapa temprana del desarrollo tumoral, incluso años antes del diagnóstico del tumor, y continúa activo durante las etapas subsecuentes de la tumorigénesis”, comenta la investigadora.
Por otra parte, desarrollaron una herramienta bioinformática para estudiar la retrotransposición somática en tejidos sanos obtenidos mediante microdisección láser. Dicho análisis no solo confirmó la presencia de retrotransposición en tejidos no tumorales, sino que también puso de manifiesto una actividad diferencial entre los distintos tipos de tejidos sanos examinados.
El contrato de la autora de la tesis fue financiado por la Xunta de Galicia, en el marco de su programa de contratos predoctorales, en la convocatoria de 2018.