Las tesis del CiMUS: Miriam Sartages García
La cantera de nuevos doctores del CiMUS suma una nueva incorporación: Miriam Sartages García. Lo hace tras presentar con éxito su tesis doctoral “Fisiopatología de las malformaciones cavernosas cerebrales: papel del EGFR y de las GCKIII quinasas”, trabajo que estuvo dirigido por los investigadores principales del CiMUS de la USC Juan Bautista Zalvide Torrente y Celia María Pombo Ramos. El tribunal de evaluación contó entre sus miembros con el científico titular del CSIC, Jaime Millán Martínez; con el especialista en Farmacología, Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Ezequiel Álvarez Castro, y la investigadora científica del CSIC, Luisa María Botella Cubells.
Pie de foto: La nueva doctora CiMUS con los miembros del tribunal de evaluación.
En esta tesis doctoral se abordó el estudio de las bases moleculares de las malformaciones cavernosas cerebrales (CCM) mediante dos estrategias distintas, con las finalidades últimas de aumentar el conocimiento que se tiene de ella y de encontrar nuevas dianas farmacológicas para un tratamiento accesible y eficaz. Para su realización, el estudio contó con el apoyo de la Xunta de Galicia y la Agencia Española de Investigación, además de la asociación de pacientes de cavernomas STOP CAVERNOMAS (https://cavernomas.org/grupo-stop-cavernomas); y de todas las personas que han donado en la campaña de micromecenazgo SUMO valor de la USC.
El uso de inhibidores farmacológicos del EGFR, nueva estrategia contra las malformaciones cavernosas cerebrales
En el desarrollo del proyecto, y sobre resultados obtenidos previamente en este grupo de trabajo, se descubrió que las células endoteliales deficientes en el gen CCM3 tenían aumentado el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Esta diferencia no se explicaba en defectos en la internalización del receptor en presencia de su ligando, aunque sí existían en la vía de degradación lisosomal. Al inhibir farmacológicamente la activación del EGFR, no se observó que las células sin CCM3 recuperasen la normalidad en las vías afectadas. Sin embargo, estas células demostraron ser más susceptibles a sufrir apoptosis en presencia del inhibidor. Esta condición sugiere que el uso de inhibidores farmacológicos del EGFR pueden convertirse en una nueva estrategia como terapia en las CCM.
“Un primer objetivo nos llevó a estudiar qué otras alteraciones moleculares en las células endoteliales subyacen al desarrollo de las lesiones vasculares. Anteriormente, ya se habían descrito algunas de las alteraciones celulares que presentaban las células deficientes en genes CCM: desregulación de vías de señalización como la de RhoA-ROCK, MEKK3-KLF2/4, desregulación del citoesqueleto, pérdida de las uniones entre células, hiperpermeabilidad…”, explica la nueva doctora CiMUS.
“Quisimos conocer también cuál era el papel que las GCKIII quinasas STK24 y STK25 en el desarrollo de las malformaciones cavernosas. Estas dos quinasas ya habían sido relacionadas funcional y estructuralmente con CCM3, pero no se había investigado su rol en la patogénesis de las CCM”, recuerda Sartages.
En una primera aproximación in vitro, se inhibió la expresión de STK24 y STK25 usando siRNAs simultáneamente en células HuVEC, observando qué efectos se producían en la biología endotelial. Estas células presentaban características como sobreexpresión de KLF2 y KLF4, alta dispersión del aparato de Golgi, gran presencia de fibras de estrés y un menor porcentaje de VE-Cadherina y β-catenina en la membrana.
Todas estas alteraciones coinciden con las que caracterizan a las células endoteliales sin algún gen CCM. Además, estudios in vivo con ratones deficientes para Stk24 y Stk25 en células endoteliales confirmaron que estos animales desarrollan malformaciones cavernosas cerebrales. Los animales presentaban lesiones vasculares en la corteza cerebral, el cerebelo y el bazo, las cuales comprometen severamente la supervivencia. Las células endoteliales de los cerebros de estos animales mostraban sobreexpresión de Klf2 y Klf4, al igual que ocurría en ratones mutantes para genes Ccm. “Por tanto, nuestros resultados sugieren que las GCKIII quinasas STK24 y STK25 juegan un importante papel en la inhibición de las CCM”, concluye la investigadora.
Una de las principales causas de accidente cerebrovascular
Las malformaciones cavernosas cerebrales son una de las malformaciones vasculares más comunes del cerebro y una de las principales causas de accidente cerebrovascular, especialmente en jóvenes. Se componen de vasos sanguíneos anormales en forma de cavernas de paredes delgadas. Pueden aparecer espontáneamente o como manifestaciones de cavernomatosis familiar, una enfermedad causada por mutaciones en uno de los tres genes CCM (CCM1, CCM2 y CCM3). En el caso de pacientes sintomáticos, la enfermedad puede cursar con déficits neuronales (cefaleas, afasias, epilepsias, …) y hemorragias. En la actualidad, las lesiones solo se atajan mediante neurocirugía, un tratamiento invasivo que no se puede aplicar en todos los casos. A pesar de que se han propuesto algunos candidatos como tratamiento farmacológico, todavía no se dispone de ningún fármaco para tratar las CCM.
